Ad Amsterdam, in un aula scolastica, una insegnante di inglese per ragazzi stranieri fugge improvvisamente, crede di essere seguita da qualcuno che la minaccia con la pistola. Presa dal panico, la donna prende la sua pistola, la
punta alla bocca e si spara.
A Los Angeles Sydney e Vaughn stanno giocando ad hockey quando entrambi i cellulari
squillano, si tratta di una convocazione all'APO. Durante il briefing sloane dice una donna di nome Nancy Cahill si è tolta la vita, era un'agente della narcotici sotto copertura, e che prima di uccidersi ha pronunciato in olandese ad una sua alunna la frase "Vertel hen het is Grappig", ovvero "Dì loro che è divertente". Sloane dice che anche Jason il marito della donna è un agente ed è scomparso. Quindi la missione per Sydney e Jack è andare a casa loro ad Amsterdam per recuperare il maggior numero di informazioni possibili in merito.
Nell'appartamento, Jack trova un computer portatile, mentre Sydney entra in un passaggio segreto che porta ad una stanza con strani disegni alla parete. All'improvviso Sydney viene attaccata alle aspalle e morsa al collo proprio da Jason, subito arriva Jack e spara all'uomo uccidendolo.
Al rientro, Sydney viene immediatamente sottoposta ad alcuni test per capire cosa sia successo; il suo dottore Maneesha Jain dice che i coniugi Cahill durante il loro lavoro sono entrati a contatto con una droga che ha causato loro delle allucinazioni sfociate in atti di estrema violenza. Dagli esami di Sydney sembra che tutto sia posto e riprende il servizio.
Sloane dice che Langley vuole che venga trovata la droga, e chi l'ha realizzata per capire i motivi per cui è usata. Marshall si mette al lavoro sul traffico telefonico dei coniugi e comincia a ricostruire i file cancellati dal portatile recuperato ad Amsterdam. Sydney tornata a casa accusa strani sintomi e durante la notte, non riesce a dormire e comincia ad avere delle strane allucinazioni. Si misura la temperatura e il termometro indica 44°C. Nadia rientra con Weiss e trova la sorella in piedi, chiedendole come sta, Sydney conferma che è tutto a posto. Il giorno dopo Sydney parla con Nadia dei suoi strani problemi di salute, ma le dice non si tratta di nulla e per non essere esclusa dalla missione le chiede di non dirlo a nessuno. Dai file di Jason recuperati da Marshall sembra che l'uomo dovesse incontrarsi a Bucarest con un uomo chiamato "Il Conte", uno spacciatore di droga. Sloane, nonostante alcune perplessità espresse da Dixon, manda Sydney a incontrare lo spacciatore fingendosi un'associata di Cahil. Dixon ribadisce a Sloane che è stato un errore mandare Sydney nelle sue condizioni ma Sloane è irremovibile.
Marshall chiama Jack e lo informa che il periodo di incubazione della droga è di alcuni giorni, come un virus, e nel frattempo la droga altera permanentemente il cervello. Sydney intanto inizia ad avere delle allucinazioni. Jack si accorge della cosa dice a Vaughn sorvegliare Sydney.
Sydney entra con Jack e Vaughn nel locale di Bucarest cercare "Il Conte". La squadra riesce a catturare lo spacciatore in modo da poterlo interrogare. "Il Conte" confessa di aver recentemente consegnato a Jason dei campioni di una potente droga chiamata "Nocturne", inoltre dice che la droga veniva da Praga e si trattava di un vecchio campione scaduto che doveva essere distrutto.
Nadia durante le ricerche di un eventuale antidoto per il "Nocturne", scopre l'esistenza del gruppo Grappig, riferendosi alle ultime parole di Nancy Cahill prima di morire. il Grappig è un'affiliazione di scienziati e biochimici guidata dal dott. Letuza. Nancy aveva scoperto da dove proveniva la droga, ma purtroppo non aveva fatto in tempo a salvarsi. Vaughn pensa che a Praga ci possa essere un antidoto. Arrivati a Praga, Vaughn entra nel laboratorio in cerca dei file di Letuza. Sydney nel frattempo presa dalle allucinazioni temere che Jack possa ucciderla come ha ucciso la madre Irina. Perciò gli chiede per precauzione di essere legata prima di impazzire del tutto. Purtroppo la situazione degenera Sydney riesce a liberarsi, prendendo il coltello del padre.
Vaughn intanto riesce a trovare le fiale con l'antidoto e torna al furgone, ma non c'è più nessuno. Ad un tratto sente Sydney e la vede in lacrime davanti a suo padre Jack privo di sensi. Sydney dice di averlo ucciso. Ad un tratto estrae una pistola e minaccia Vaughn, accusandolo che il loro rapporto è un gioco crudele a sue spese e che teme che Vaughn la tradirà ancora. Sydney spara a Vaughn, ma la pistola non è scarica, fortunatamente Jack l'aveva scaricata. Sydney e Vaughn, iniziano a lottare tra loro e Sydney sembra avere la meglio, ma Jack si rialza e e riesce a bloccare Sydney. Subito Vaughn inietta l'antidoto per il "Nocturne"a Sydney.
Tornati a Los Angeles, Sloane informa la squadra che l'Interpol ha compiuto un raid nei laboratori di Letuza eliminando ogni possibile minaccia del virus. Sloane alla fine ammette con Dixon che mandare Sydney in missione è stato un grave errore tattico. Dixon però questa volta molto arrabbiato afferma di non aver mai capito in 11 anni la vera natura criminale dell'SD-6 perchè non avrebbe mai immaginato che potesse esistere una persona così tossica come Sloane. Dixon promette che quando le vere motivazioni di Sloane verranno alla luce luici sarà, per fargliela pagare!
Vaughn va a trovare Sydney ormai guarita all'ospedale. I due si baciano e Sydney vede un ragno sul suo letto; lei pensa che siano ancora allucinazioni ma Vaughn rassicurandola, lo allontana e le dice che i ragni portano fortuna.
