Il DRS (Dipartimento di Ricerca e Sviluppo) indaga sul legame personale di Sydney
con il manoscritto di Rambaldi; nel frattempo la ragazza è in Brasile, inseguita da uomini armati e da cani. Sydney arriva sulla cima di una collina e si getta in paracadute riuscendo a sfuggire agli inseguitori.
Fin dal momento del suo ritorno negli Stati Uniti, Sydney viene avvicinata dal DRS. Come divisione sulle ricerche paranormali della National Security Agency, la dott.ssa Carson Evans e gli altri uomini cercano la spiegazione per cui l'immagine di Sydney si trova alla pagina 47 del manoscritto di Rambaldi. Secondo Vaughn, il testo attorno al disegno è stato parzialmente decodificato e adesso viene indicato come "la Profezia".
La CIA è riluttante a cooperare con il DRS, sebbene l'agente Haladki faccia quanto gli è possibile per stare dalla parte dell'agenzia rivale. Dopo esser stata sottoposta ad una serie di test logici e mentali, a Sydney viene chiesto di sottoporsi ad alcuni prelievi ed esami, ma lei si rifiuta e si allontana dalla squadra di ricercatori del DRS.
Nel frattempo, l'SD-6 ha identificato "l'Uomo", il responsabile che sta dietro il sig. Sark e McKenas Cole. Usando le prove ottenute da Sydney nell'ultima missione in Brasile, Sloane identifica Alexander Khasinau, un pericoloso alleato della mafia russa.
I 12 membri dell'Alleanza, la forza che sta dietro l'SD-6 e le sue 11 celle gemelle, hanno organizzato un incontro d'emergenza per parlare della situazione. I 12 devono decidere se agire o meno contro Khasinau e il suo gruppo, e Sloane spera con tutte le sue forze che i membri votino per la guerra e che Khasinau muoia, ma non sa da che parte andranno a finire i voti. Alla ricerca di informazioni, Sloane chiama Edward Poole, il capo dell'SD-9. Poole insiste che il membro dell'Alleanza Jean Briault ha cooperato con Khasinau. Sloane non riesce a credere che il suo vecchio e fidato amico Briault, che lo ha fatto entrare nell'organizzazione, possa cooperare con il loro nemico, ma Poole gli presenta delle foto di Briault e Khasinau insieme e degli estratti conto di soldi passati tra gli uomini. Sloane è incerto sul da farsi, ma alla fine decide di risolvere da solo la situazione riguardante Briault.
In un atto di generosità, Sydney si incontra con Emily Sloane, che le rivela che il suo cancro poteva essere curato se lei non avesse negato così a lungo la verità. Sydney vede queste parole come un avvertimento e decide di accettare gli ulteriori test a cui il DRS vuole sottoporla.
In seguito, Jack rivela che gli agenti del DRS non hanno la chiave del codice originale per decifrare il manoscritto di Rambaldi... la chiave originale è nascosta in un dipinto al Vaticano, in Italia, e Sydney convince Vaughn ad andare a recuperare la chiave del codice al Vaticano insieme a lei.
Durante la loro avventura italiana, Vaughn flirta con Sydney e le chiede anche di cenare con lui al suo ristorante preferito nel mondo, che si trova proprio a Roma. Incisa nella cornice di un dipinto di Rambaldi, che si trova nell'archivio sotterraneo del Vaticano, Sydney e Vaughn recuperano la chiave. Sydney e Vaughn fotografano la chiave per decodificare il codice, e riescono a scappare alle guardie del Vaticano... ma non riescono a cenare insieme a Roma.
Nel frattempo, Sloane ha scoperto che la "pagina 47" del manoscritto Rambaldi, inviato a Londra per essere esaminato, è un falso: l'uomo è furioso, e chiede a Jack di parlare a Sydney, ma l'uomo le dice che è all'università... forse Sloane sospetta della ragazza?
Prima del meeting dell'Alleanza a Londra, Sloane organizza un incontro privato e segreto con Jean Briault, che Poole ha accusato di essere un traditore d'accordo con Khasinau. In silenzio, e senza alcuna emozione, Sloane uccide a sangue freddo il suo vecchio amico di notte in un parco di Montreal.
A Londra, all'incontro dell'Alleanza, la decisione di procedere contro Khasinau decade per sei voti contro cinque... e Sloane capisce subito che Poole, e non Jean Briault, è l'uomo che ha sempre lavorato dalla parte del nemico e con Khasinau, e per questo Sloane promette a Poole di restituirgli presto il favore. Poole trova fuori dal luogo dell'incontro in un'auto ad aspettarlo proprio Khasinau.
Alla CIA, Vaughn fornisce la chiave per decifrare gli scritti di Rambaldi, ma ciò confermano quanto il DRS aveva già scoperto, e Vaughn non ne è felice. Sydney, tornata in città, va a ballare in un locale con Will e Francie, ma capisce che degli uomini del DRS l'hanno seguita e con una scusa si allontana dagli amici. Sydney viene presa sotto custodia dal DRS, e la dott.ssa Carson e Vaughn le rivelano finalmente il contenuto della Profezia.
Secondo Rambaldi, una donna che ha le stesse caratteristiche di Sydney (sequenza del DNA, numero di piastrine e grandezza del cuore) apparirà, porterà a compimento la profezia e "farà della maggior potenza scempio totale". Sydney
viene portata via dal DRS ed arrestata perché può essere un pericolo per la sicurezza del Paese...
